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Nature Biotechnology (2023)Citar este artículo

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Las imágenes acústicas de radiación ionizante (iRAI) permiten el monitoreo en línea de las interacciones de la radiación con los tejidos durante la radioterapia, proporcionando retroalimentación adaptativa en tiempo real para los tratamientos contra el cáncer. Describimos un sistema de imágenes volumétricas iRAI que permite mapear la distribución de dosis de radiación tridimensional (3D) en un tratamiento de radioterapia clínico complejo. El método se basa en un transductor de matriz bidimensional y una placa preamplificadora multicanal correspondiente. La viabilidad de obtener imágenes de la acumulación de dosis 3D temporal se validó por primera vez en un fantasma que imitaba el tejido. A continuación, las mediciones semicuantitativas de la dosis relativa de iRAI se verificaron in vivo en un modelo de conejo. Finalmente, la visualización en tiempo real de la dosis de radiación 3D administrada a un paciente con metástasis hepáticas se logró con un acelerador lineal clínico. Estos estudios demuestran el potencial de iRAI para monitorear y cuantificar la deposición de la dosis de radiación 3D durante el tratamiento, lo que podría mejorar la eficacia del tratamiento de radioterapia mediante el tratamiento adaptativo en tiempo real.

Se ha demostrado que la radioterapia (RT) mejora los resultados de los pacientes con cáncer y brinda paliación de los síntomas relacionados1. El éxito de la RT depende de que se administre la dosis de radiación suficiente prevista al tumor sin afectar los tejidos normales circundantes2. Lograr la relación terapéutica deseada, es decir, maximizar el control del tumor y minimizar la toxicidad, requiere que la dosis de radiación planificada se administre con precisión3,4.

Para mejorar la eficacia de la RT, en las últimas décadas se han propuesto y desarrollado tecnologías avanzadas de administración guiada por imágenes5,6. Tecnologías como la RT de intensidad modulada y la RT de arco volumétrico modulado pueden compensar algunas de las limitaciones asociadas con la RT conforme tridimensional (3D)7,8; sin embargo, la orientación de las lesiones en movimiento sigue siendo un desafío. Varios estudios han destacado las discrepancias entre la RT planificada y administrada y su impacto en el control del tumor9. Estas diferencias se ven exacerbadas por errores de configuración, movimiento de órganos, así como deformaciones anatómicas10,11, que pueden alterar notablemente las dosis previstas administradas al objetivo o tejidos normales adyacentes durante el transcurso del tratamiento12,13,14. Actualmente, la práctica común para crear un volumen objetivo de planificación (PTV) es expandir el volumen objetivo clínico con un margen espacial para permitir incertidumbres de configuración y deformaciones de órganos15. Además, el aumento de la dosis en muchas enfermedades está limitado por la radiosensibilidad del tejido normal adyacente16,17. En el caso de los pacientes con cáncer de hígado, un estudio anterior demostró que la reducción del margen de movimiento de los órganos puede reducir el volumen de tratamiento efectivo hasta en un 5 % (lo que da como resultado una reducción del riesgo de complicaciones del 4,5 %), lo que permitiría aumentar la dosis de radiación en 6–8 Gy, lo que da como resultado un mejor control del tumor en un 6–7 % estimado (ref. 18).

Para mitigar los problemas con el movimiento del tejido objetivo y normal, se requieren tecnologías capaces de monitorear la ubicación del tumor y mapear la dosis administrada durante el tratamiento. Los sustitutos del movimiento, como los fiduciales19 o la contención activa de la respiración con espirometría, a veces se utilizan para la sincronización respiratoria20. Además, se han utilizado varias tecnologías de RT guiada por imágenes (IGRT)21,22 integradas, incluido el dispositivo de imagen de portal electrónico23,24, imágenes fluoroscópicas de kilovoltios e imágenes de tomografía computarizada (TC) de haz cónico de kilovoltios o megavoltios (CBCT). Sin embargo, ninguna de estas tecnologías puede proporcionar información en tiempo real de la deposición de dosis 3D. También se exploraron tecnologías no ionizantes más seguras, como imágenes de ultrasonido25 y sistemas basados en cámaras de superficie, que son susceptibles a fuentes sutiles de error y variabilidad entre usuarios. Para resolver mejor la discriminación de tejidos con imágenes en tiempo real, se han introducido tecnologías integradas como los aceleradores lineales CT (LINAC), imágenes por resonancia magnética (MRI-) LINAC y tomografía por emisión de positrones (LINAC) para uso clínico26, pero CT, MRI o La tomografía por emisión de positrones no puede monitorear la ubicación del haz de radiación de rayos X ni la deposición de la dosis en los tejidos normales o el objetivo. Actualmente, la guía de imágenes con monitoreo de retroalimentación de dosis administrada sigue siendo inherentemente limitada27. Por otra parte, existe una amplia variedad de dispositivos para la medición de dosis clínicas (por ejemplo, diodos, dosímetros estimulados térmica/ópticamente, transistores de efecto de campo de semiconductores de óxido metálico, centelleadores de plástico, dispositivos de imagen de portal electrónico, geles y películas). Estos dispositivos, sin embargo, se limitan principalmente a mediciones puntuales en la superficie externa de un paciente y no son volumétricos, ni en tiempo real, y algunos dependen de la tasa de dosis o de la energía28. Las nuevas generaciones de detectores se pueden utilizar in vivo, pero no proporcionan la información anatómica detallada necesaria29,30,31. Por lo tanto, existe una necesidad clínica de larga data de tecnologías de imagen más efectivas capaces de monitorear la administración de dosis volumétrica, en tiempo real e in vivo durante la RT para una guía de retroalimentación.

La imagen acústica de radiación ionizante (iRAI) es una tecnología de imagen no invasiva que reconstruye la dosis de radiación utilizando ondas acústicas derivadas de la absorción de haces de radiación ionizante pulsada en los tejidos blandos32,33. iRAI tiene el potencial de mapear la deposición de dosis y monitorear la acumulación de dosis en estructuras anatómicas profundas en tiempo real durante la RT. A diferencia de otros métodos de mapeo de dosis, iRAI es directamente proporcional a la dosis de radiación absorbida por el tejido objetivo. Con la precalibración del parámetro de Grüneisen, la densidad media, el perfil de tiempo de pulso y la sensibilidad del sensor, la relación lineal entre la dosis absorbida y la dosis depositada podría permitir que iRAI localice y cuantifique la deposición de dosis absoluta durante RT32,33,34,35,36, 37. Más recientemente, se presentó la viabilidad de iRAI para el monitoreo en tiempo real de la desalineación entre el tumor objetivo y el haz administrado para tratamientos de radiación convencionales y de tasa de dosis ultra alta (FLASH)32,34,38.

Para desarrollar aún más iRAI y promover su traducción clínica, en este estudio demostramos un sistema iRAI listo para uso clínico para imágenes volumétricas en tiempo real de la dosis de radiación con alta sensibilidad y alta resolución espacial, como se muestra en la Fig. 1a. Este sistema de imágenes se desarrolló con un transductor de matriz bidimensional (2D) de diseño personalizado y una placa de preamplificador multicanal correspondiente (Fig. 1b), que fueron impulsados por un sistema de ultrasonido de investigación comercial. Usando este sistema de imágenes, iRAI se realizó con éxito con un fantasma de manteca de cerdo (Fig. 1c), un modelo de conejo in vivo (Fig. 1d, e) y pacientes con cáncer sometidos a radioterapia en un sistema clínico LINAC. Este estudio realizó un mapeo semicuantitativo en 3D de la entrega del haz de rayos X en lo profundo del cuerpo durante el tratamiento del cáncer.

a, esquema 3D del sistema iRAI para mapear la deposición de dosis en un paciente durante la administración de RT. b, vista CAD de una matriz 2D con una placa de preamplificador integrada. El sistema de coordenadas xyz para el espacio de imágenes 3D iRAI está marcado. c, La configuración experimental para los estudios fantasma. d, La vista lateral de la configuración del experimento con conejos en un entorno clínico. e, Detalles sobre la posición del transductor y el acoplamiento del experimento con conejos.

Usando la configuración esquemática que se muestra en la Fig. 2a, el resultado de iRAI para un campo pequeño con un plano lateral en un fantasma de manteca de cerdo cilíndrico se muestra en la Fig. 2b. El perfil de intensidad normalizado a lo largo de la línea de puntos en el cuadro rojo se presenta en la Fig. 2c, donde los puntos muestran las intensidades de los píxeles. La curva muestra la función de dispersión del punto ajustado, que tiene un ancho completo a la mitad del máximo de 5 mm, lo que sugiere una resolución espacial lateral de aproximadamente 5 mm. La sección transversal del resultado de iRAI a lo largo de la dirección axial con un haz de 1 × 3 cm se muestra en la Fig. 2d. La Figura 2e muestra la función de dispersión de línea ajustada (LSF) extraída del borde frontal de la imagen iRAI con un haz de 1 × 3 cm. El ancho completo de 4 mm a la mitad del máximo del LSF sugiere que la resolución axial de la matriz 2D es mejor que 4 mm, que es aproximadamente la resolución teórica prevista de nuestro transductor de 350 kHz. Los tamaños de haz detectados por iRAI frente a los tamaños de haz del haz de radiación a lo largo de la dirección axial se muestran en la Fig. 2f. Para cada tamaño de haz entregado, se muestran la media y la desviación estándar (sd) de las mediciones de iRAI. Se realizó un ajuste lineal y se logró un R2 = 0,989, lo que demuestra que el sistema de imágenes iRAI basado en matriz 2D puede medir con precisión el tamaño del haz con una desviación máxima de 1,75 mm y una media ± sd de 1,25 mm.

a, Esquema del experimento fantasma iRAI para la calibración del rendimiento. b, imágenes iRAI con el campo de haz de radiación de 5 × 5 mm. Barra de escala, 5 mm. c, Función de dispersión de puntos (PSF) de iRAI en dirección lateral. d, Sección transversal de imágenes iRAI con campo de haz de radiación de 3 × 1 cm. Barra de escala, 5 mm. e, LSF del iRAI en dirección axial. f, anchos de haz de iRAI versus los tamaños de campo de haz de la fuente de radiación a lo largo de la dirección axial. Las barras de error son sd para n = 5 mediciones independientes.

Se administró un plan de tratamiento en forma de C con una distribución de dosis que se muestra en la Fig. 3a a un fantasma cilíndrico basado en manteca de cerdo (Fig. 1c). La imagen iRAI que muestra la distribución de dosis relativa medida en el maniquí presenta una forma de C, como se muestra en la Fig. 3b. La distribución de la dosis planificada y la distribución de la dosis de la imagen iRAI se comparan en la Fig. 3c, donde se muestran las líneas de isodosis del 60 % (azul) y el 80 % (marrón) de la dosis máxima. Existe una buena concordancia en la forma de las líneas de isodosis del 60 y el 80 % entre la dosis planificada y la dosis reflejada en iRAI con un error cuadrático medio (rmse) promedio de 0,0987. Se logró una variación de menos del 2 % entre los cinco resultados de imágenes iRAI independientes, como se muestra en la Fig. 1 complementaria y el Video complementario 1, lo que sugiere que iRAI tiene una alta estabilidad para medir la deposición de dosis durante la RT.

a, La dosis planificada para el plan de tratamiento de CRT 3D en forma de C. b, imágenes iRAI del resultado de la dosis relativa depositada para un plan de tratamiento de distribución de dosis en forma de C. c, Las líneas de isodosis de 60 y 80 % en la distribución de dosis planificada y la distribución de dosis relativa reflejada en iRAI. d, La acumulación de dosis temporal en diferentes puntos de tiempo reflejados por iRAI durante la administración de dosis de un plan de tratamiento en forma de C. Barras de escala a–d, 5 mm.

Con el plan de tratamiento en forma de C, el sistema Truebeam LINAC (Varian) administró la dosis con 1400 unidades de monitor por minuto. La acumulación temporal de dosis en el fantasma durante el tiempo de entrega de alrededor de 19 s fue monitoreada continuamente por iRAI, como se muestra en la Fig. 3d. La imagen iRAI demostró claramente una distribución de dosis en forma de C formada gradualmente en función del tiempo con un intervalo de 2,4 s. Con un promedio de más de 100 pulsos para la reconstrucción de imágenes iRAI, se logró una velocidad de cuadro de 3,3 Hz para monitorear la acumulación de dosis temporal en este estudio y se proporciona en el Video complementario 2. Los resultados para mostrar la dosis administrada entre dos puntos de tiempo de reconstrucción consecutivos son que se muestra en la Fig. 2 complementaria y el Video complementario 3. Dado que un paciente suele tardar entre 60 y 120 s en recibir una fracción del tratamiento, el sistema iRAI podría proporcionar una resolución temporal suficiente para monitorear clínicamente la administración de la dosis.

Antes de la simulación de la planificación del tratamiento, se obtuvo la anatomía del conejo mediante tomografía computarizada. La imagen de la sección transversal anterior de la TC en el plano anterior de los bordes frontal y posterior de la dosis planificada se muestra en la Fig. 4a, d, respectivamente. La definición de los bordes delantero y trasero se muestra en el plano sagital de las imágenes de la sección transversal del conejo en la Fig. 3 complementaria. La fusión de las distribuciones de dosis planificadas del tratamiento y las imágenes de TC en las mismas posiciones se muestra en la Fig. 4b, e , respectivamente. Como se muestra en la Fig. 4c,f, los bordes delantero y trasero de las imágenes iRAI, que se extrajeron de la imagen volumétrica iRAI en función de la distancia entre la matriz de matriz 2D y el isocentro del plan de tratamiento, se fusionaron en la TC correspondiente imágenes Al comparar las imágenes de iRAI y el plan de tratamiento, las áreas de mayor dosis de las imágenes de iRAI fueron muy consistentes con el plan, lo que arrojó un rmse de 0,0570 y 0,0691 para los bordes delantero y trasero, respectivamente.

a, La imagen de la sección transversal de CT de un conejo en el borde frontal de la administración de la dosis de tratamiento. b, El plan de tratamiento fusionó en CT la estructura anatómica en el borde frontal del límite de administración de la dosis. c, La imagen iRAI que muestra la distribución de la dosis fusionada con la tomografía computarizada en la misma ubicación de b. d, La imagen de la sección transversal de CT del conejo en el borde trasero de la administración de la dosis de tratamiento. e, El plan de tratamiento se fusionó con la estructura anatómica de la TC en el borde posterior del límite de administración de la dosis. f, La imagen iRAI que muestra la distribución de la dosis fusionada con la tomografía computarizada en la misma ubicación de e. g, Las líneas de isodosis 60 y 80% de la medición iRAI y el plan de tratamiento en la sección transversal del borde frontal. h, El DVH de la medición de iRAI en el borde frontal del hígado de conejo. Los datos con las áreas azules se presentan como media ± sd para n = 3 mediciones iRAI independientes. i, Las líneas de isodosis al 60 y 80% de la medición del IRAI y el plan de tratamiento en la sección transversal del borde posterior. j, El DVH de la medición iRAI en el borde posterior del hígado de conejo. Los datos con las áreas azules se presentan como media ± sd para n = 3 mediciones iRAI independientes. Barras de escala en a y d, 2 cm; g y yo, 5 mm.

Para cuantificar aún más la distribución de la dosis, se compararon las líneas de isodosis del 60 y el 80 % y un histograma de área digital (DAH)39 del resultado del iRAI con los del plan de tratamiento. Como se muestra en la Fig. 4g, la distribución total de líneas de isodosis en el borde frontal de la imagen iRAI coincidió bien con el plan de tratamiento. A lo largo de la dirección vertical, la imagen iRAI puede resolver la misma distribución de dosis que el plan de tratamiento. A lo largo de la dirección horizontal, la distribución de dosis presentada por el resultado de iRAI parece más estrecha que la del plan de tratamiento. También se cuantificaron con DAH tres mediciones iRAI independientes en el borde frontal, como se muestra en la Fig. 4h. La tendencia del porcentaje de histograma de la medición iRAI es similar al plan de tratamiento. El área azul muestra la sd de tres mediciones iRAI independientes con una media ± sd de 0,0199, lo que indica que la imagen iRAI de la dosis depositada es estable. Además, la línea de isodosis del borde posterior que se muestra en la Fig. 4i tiene una distribución de dosis constante en la parte inferior. Aunque el área superior muestra cierta discrepancia entre el plan de tratamiento y los resultados de iRAI, en general, existe un buen acuerdo de superposición entre las dos distribuciones. Los resultados de DAH en la Fig. 4j representan la relación entre tres mediciones iRAI independientes y el plan de tratamiento con una variación de menos del 5 %. Las mediciones de iRAI tenían una sd pequeña de 0,0288. Se puede encontrar un desajuste ligeramente mayor con 70 a 90% de la dosis máxima, lo que también es consistente con los resultados de la línea de isodosis de la Fig. 4i.

El entorno clínico para realizar imágenes iRAI en un paciente se muestra en la Fig. 5a. Debido al campo de visión limitado de la matriz de matriz 2D, solo se analizaron los efectos acústicos inducidos por la radiación que ocurren en el hígado. Como se muestra en la Fig. 5b, se aplicó una máscara de hígado al plan de tratamiento, lo que aseguró que solo se mostrara la dosis depositada en el hígado en la tomografía computarizada. Los resultados de la medición iRAI de la administración de dosis relativa de los dos campos estáticos sagitales se muestran en la Fig. 5c. La posición del plano sagital de la imagen iRAI se muestra en el plano sagital de las imágenes de la sección transversal del paciente en la Fig. 4 complementaria. Debido a la relación señal-ruido (SNR) limitada, solo la parte central de la distribución de la dosis fue mapeado por iRAI. iRAI no resolvió la trayectoria del haz de los dos haces anteriores. Teniendo en cuenta la distribución de dosis del plan de tratamiento, se eliminaron del plan de tratamiento las dosis inferiores al 50% de la dosis máxima. Esto dio como resultado un mapa de dosis en forma de diamante, como se muestra en la Fig. 5d. Al comparar la medición de iRAI en la Fig. 4c con el plan de tratamiento en la Fig. 5d, tanto las ubicaciones de las dosis como las distribuciones generales coinciden bien. Para cuantificar aún más la precisión del mapeo de dosis relativa de iRAI, se trazaron líneas de isodosis del 50 % y el 90 % en función de la dosis normalizada tanto en la imagen iRAI como en el plan de tratamiento clínico40. Las dos distribuciones de dosis centrales coincidieron bien, especialmente para dosis más altas (línea de isodosis del 90%), como se muestra en la Fig. 5e. Además, la línea de isodosis del 50 % tuvo una variación relativamente fuerte; iRAI solo capturó con éxito la imagen de la parte central alrededor del objetivo, lo cual es razonable teniendo en cuenta el campo de visión limitado de la matriz de matriz 2D con un rmse de 0,0787.

a, Una fotografía de la imagen iRAI en un paciente tomada durante RT. b, La distribución de dosis de solo los dos haces sagitales estáticos del plan de tratamiento con una máscara de hígado fusionados en la estructura anatómica de la tomografía computarizada. Barra de escala, 5 cm. c, La medición iRAI de la dosis con una máscara de hígado fusionada con la estructura anatómica de la TC en la misma posición que b. El cuadro amarillo discontinuo indica el campo de visión de la matriz de matriz 2D. d, Distribución de dosis (>50%) del plan de tratamiento con una máscara de hígado fusionada en la estructura anatómica de la TC. e, Las líneas de isodosis de 50 y 90% en la medición iRAI y el plan de tratamiento. Barra de escala, 2 cm. La línea roja en b-d indica el límite del hígado.

El objetivo de este estudio fue demostrar una técnica clínicamente aplicable para aumentar la precisión del control de dosis in vivo durante la RT mediante el mapeo de la deposición de dosis y la resolución de la acumulación de dosis temporal mientras se administra el tratamiento en tiempo real. Para lograr este objetivo, se desarrolló un sistema de imágenes volumétricas iRAI de grado clínico. Esto se logró mediante el uso de una matriz 2D de diseño personalizado con una frecuencia central y un ancho de banda para igualar el espectro de la onda acústica inducida por un pulso de radiación de 4 µs. Esto, junto con el gran tamaño especialmente diseñado de los elementos transductores, mejoró la sensibilidad de detección de la débil señal acústica inducida por radiación. Para mejorar aún más la sensibilidad de detección, se integró una placa preamplificadora multicanal de bajo ruido diseñada a medida con la matriz para la amplificación de la señal antes de que el sistema de ultrasonido de investigación adquiera las señales. Este estudio ha sido capaz de detectar la señal termoacústica intrínsecamente débil inducida por el haz de radiación en tejidos profundos como el hígado.

Como lo demuestran los resultados, la distribución de dosis en forma de C se puede visualizar en línea usando iRAI con alta precisión, mientras que las mediciones de iRAI del conejo mostraron una alta consistencia entre la distribución de dosis medida y la generada por el sistema de planificación del tratamiento. Tanto las mediciones de estabilidad repetidas in vitro como in vivo sugieren que el sistema iRAI tiene una alta estabilidad en el mapeo de la dosis administrada. En el estudio del paciente, a pesar de que se descuidó la falta de homogeneidad acústica de los tejidos humanos y el campo de visión de la matriz 2D fue limitado aquí, la medición iRAI visualizó claramente una distribución de dosis similar a la del plan de tratamiento in vivo. Aunque los planes de tratamiento tanto para el modelo de conejo como para el paciente son relativamente más simples que los procedimientos comunes de planificación de tratamientos, los resultados de este estudio demostraron que el iRAI es una técnica clínicamente factible y práctica para el mapeo en tiempo real de la deposición de dosis 3D durante la radioterapia. Mediante el uso de tecnologías de visualización y procesamiento de imágenes de última generación, la medición de la dosis volumétrica iRAI se logró simultáneamente durante la administración de la dosis de radiación de un órgano profundamente asentado como el hígado. Una dosis en forma de C formada continuamente durante el tratamiento de radiación muestra un resultado prometedor para visualizar directamente la acumulación de dosis de un plan de tratamiento durante la administración, que es un paso importante para establecer un sistema de retroalimentación en línea para el monitoreo activo de RT. Para cuantificar la precisión de iRAI para el mapeo de dosis, se calcularon la línea de isodosis y la DAH, que son dos de los métodos de garantía de calidad clínica estándar, para la medición de dosis relativa de iRAI39,41. Las líneas de isodosis bien adaptadas de la medición iRAI normalizada y el plan de tratamiento clínico proporcionan una prueba de principio para la precisión espacial de la medición iRAI en el mapeo de la deposición de dosis en un entorno clínico. Los resultados de DAH de la medición de iRAI y el plan de tratamiento en el hígado de conejo muestran la misma distribución de dosis, lo que también corrobora la precisión de iRAI para el mapeo de distribución de dosis relativa en 3D.

A pesar de los resultados prometedores logrados por el sistema de imágenes volumétricas iRAI, todavía existen varias limitaciones que podrían abordarse mediante el desarrollo futuro de esta tecnología. En primer lugar, debe mejorarse la sensibilidad de iRAI para detectar la distribución de dosis. Como lo demostró nuestro estudio de pacientes, el área de dosis alta se puede mapear mediante imágenes volumétricas iRAI con alta precisión, mientras que las áreas de intensidad de dosis más baja siguen siendo un desafío para la imagen con el sistema actual. Dado que se necesita un promedio múltiple para lograr una SNR suficiente para la reconstrucción de la dosis, el rango de detección actual está limitado por la magnitud de la dosis absoluta administrada en la región de interés. Para mejorar la sensibilidad de detección, no solo se debe optimizar aún más la matriz de ultrasonido y los preamplificadores, sino también el sistema de digitalización de señales, procesamiento y reconstrucción de imágenes. En segundo lugar, la distribución de dosis volumétrica en tejidos profundos que presenta el sistema de imagen actual es solo semicuantitativa, lo que proporciona mediciones de dosis relativas. La barra de color normalizada de cada imagen iRAI indica la dosis relativa en lugar de la dosis absoluta. Para lograr imágenes iRAI capaces de proporcionar una medición de dosis absoluta, se necesita un protocolo de calibración integral, que consideraría la respuesta de la señal del sistema de imágenes, la forma temporal del pulso de radiación y las propiedades del tejido (por ejemplo, densidad física, velocidad de sonido, coeficiente de dilatación térmica y capacidad calorífica específica). Este proceso se ha demostrado para imágenes de Cerenkov de fotones y electrones con la correspondiente incertidumbre presupuestaria y podría aplicarse aquí también42,43. En concreto, para iRAI, las propiedades del tejido son diferentes para cada individuo, que, sin embargo, podrían medirse mediante los métodos de imagen existentes, como TC, RM y ecografía, y la información podría incorporarse al algoritmo de reconstrucción utilizando métodos de inteligencia artificial36,44, 45. En tercer lugar, la resolución espacial del sistema de imágenes actual sigue siendo limitada. Como lo demuestran los resultados de imágenes cuantificados, la resolución axial y la resolución lateral del sistema actual son de 4 y 5 mm, respectivamente. Esta resolución espacial, aunque ya es mejor que la precisión realista clínica de 5 mm46, se puede mejorar aún más. Para adaptarse a la baja frecuencia de la señal acústica producida por esta duración de 4 µs del pulso de radiación, la matriz de diseño personalizado funciona a una frecuencia central de 350 kHz. En el futuro, cuando se trabaje con un haz de radiación con una duración de pulso más corta, se podrán usar transductores con frecuencias centrales más altas que conduzcan a una resolución espacial más alta. En cuarto lugar, el sistema iRAI actual es de una sola modalidad y no puede habilitar imágenes de ultrasonido de pulso-eco al mismo tiempo. Esto se debe a la limitación de que la placa del preamplificador del sistema iRAI actual solo recibe y no puede transmitir pulsos de ultrasonido. Además, la frecuencia central de la matriz 2D actual solo se compara con la adquisición de iRAI y no puede proporcionar una calidad de imagen de ultrasonido aceptable, que normalmente está en el rango de MHz (aproximadamente 1 a 3 MHz). En el futuro, con la tecnología de una placa de preamplificador bien diseñada y una matriz de matriz 2D de doble frecuencia que permite tanto la recepción como la transmisión, las imágenes volumétricas iRAI y de ultrasonido podrían realizarse al mismo tiempo durante la RT para que tanto la deposición de dosis 3D como el movimiento del tejido pueden ser monitoreados simultáneamente. Por último, debido al ancho de banda limitado de la matriz de matriz 2D, iRAI genera principalmente imágenes de los bordes del campo de radiación, lo que también tiene consecuencias cuando se trata de evaluar la entrega de dosis absoluta en 3D. Las posibles soluciones se pueden aprender del campo de imágenes fotoacústicas bien desarrollado mediante la implementación de mejores algoritmos de reconstrucción y hardware de adquisición47,48. Además, como modalidad de imagen basada en ultrasonido, iRAI es aplicable a órganos compatibles con imágenes de ultrasonido (por ejemplo, hígado, mama, próstata y cuello uterino) y comparte las mismas limitaciones de las imágenes de ultrasonido dentro de órganos que contienen cavidades corporales y huesos.

En resumen, este estudio describe un sistema de imágenes volumétricas iRAI en línea que mapea directamente la deposición de la dosis en el interior de un paciente humano que recibe una fracción de radioterapia sin interrumpir la administración del tratamiento. A pesar de que tanto la sensibilidad como la resolución espacial de iRAI podrían mejorarse aún más, el sistema actual permitió estos experimentos de prueba de concepto en maniquíes, animales y especialmente estudios en humanos, lo que demuestra la viabilidad de iRAI para la aplicación clínica durante la RT convencional mediante mapeo de la deposición de dosis para cada fracción de tratamiento. El sistema iRAI presentado en este trabajo también es prometedor para aplicaciones en modalidades avanzadas de RT en monitoreo en línea y cuantificación precisa de la deposición de dosis de radiación, como radioterapia adaptativa en tiempo real, FLASH RT y terapia de protones.

Se adaptó un sistema de imágenes iRAI clínicamente listo a partir de nuestro prototipo anterior iRAI y sistema de imágenes de modalidad dual de ultrasonido32, que se muestra en la Fig. 1a. Para mejorar aún más la sensibilidad del sistema y agregar la capacidad de imágenes volumétricas, el detector iRAI y los componentes de amplificación se rediseñaron completamente para lograr imágenes 3D en tiempo real de la dosis depositada durante la RT. En este sistema, las señales acústicas de radiación fueron detectadas por una matriz plana 2D de diseño personalizado (Imasonics, Inc.) con elementos de 32 × 32 = 1024 (116,6 × 116,6 mm), una dimensión de elemento de 3,45 × 3,45 mm y un corte de 0,2 mm. La frecuencia central de 0,35 MHz, con un 50 % de ancho de banda, se eligió para que coincidiera con el espectro de potencia de las señales acústicas de radiación generadas por el pulso de rayos X de 4 µs aproximadamente cuadrado. Esto es crucial para mejorar la SNR cuando se detectan señales acústicas de radiación, de modo que se pueda realizar un mapeo de dosis altamente sensible en tiempo real. Para mejorar aún más la SNR, se integró completamente un preamplificador de 1024 canales de diseño personalizado (AMP 1024-19-001, Photosound Technologies, Inc.) con una ganancia de 46 dB con la matriz de matriz 2D, que se muestra en la Fig. 1b. Este diseño evitó la conexión de cables entre los elementos transductores y el preamplificador y minimizó el ruido que podría introducirse. El conjunto de matriz 2D con la placa de preamplificador integrado fue impulsado por un sistema de ultrasonido de investigación de 256 canales con software de operación v.4.4.0 (Vantage, Verasonics Inc.) a través de un multiplexor 4 a 1, que fue controlado por un microcontrolador Arduino. El disparador de pulsos del LINAC fue controlado con precisión por un generador de retardo y sincronizado con el multiplexor y el sistema de ultrasonido. Se logró un proceso de adquisición por los 1.024 canales por cada cuatro disparos del LINAC. Las imágenes iRAI se mostraron con un promedio de 25 veces para mejorar aún más la SNR.

Para verificar el rendimiento del sistema de imágenes 3D iRAI recientemente desarrollado basado en la matriz de matriz 2D, se realizó una calibración de resolución con un haz estático de 6 MV de un LINAC clínico (TrueBeam, Varian Medical System Inc.). Como se muestra en la Fig. 1c, se hizo un fantasma de manteca de cerdo cilíndrico en un frasco de plástico de 15 cm de diámetro como referencia para la calibración. Se quitó la parte inferior del frasco y se acopló con la superficie de la matriz de matriz 2D usando gel de acoplamiento de ultrasonido. Para calibrar la resolución lateral, el LINAC entregó un campo de haz de radiación de 5 × 5 mm, dirigido a la mitad del fantasma de manteca. La distancia entre la viga y la matriz a través de la manteca de cerdo era de aproximadamente 10 cm. La resolución axial se calibró a través de un borde frontal de un haz de 1 × 3 cm utilizando un LSF. Para verificar el rendimiento del sistema en la medición del tamaño del haz de radiación en 3D, haces de radiación de diferentes tamaños irradiaron el fantasma desde arriba. El tamaño del haz a lo largo de la dirección lateral de la matriz 2D se mantuvo en 1 cm, mientras que el tamaño a lo largo de la dirección axial se cambió de 1 a 5 cm, con incrementos de 1 cm, conformado mediante el control del colimador de hojas múltiples del LINAC. Se adquirieron cinco imágenes volumétricas iRAI independientes de diferentes tamaños de haz para un análisis estadístico adicional.

Para verificar la viabilidad de este sistema de imagen para mapear la deposición de dosis y monitorear la acumulación temporal de dosis durante un tratamiento de radiación, se creó un plan de tratamiento con una distribución de dosis en forma de C, siguiendo un protocolo clínico. El tratamiento de radiación se realizó sobre el mismo fantasma de manteca cilíndrico descrito anteriormente. El tratamiento de radiación conformada 3D (3D CRT), que se muestra en la Fig. 3a, consistió en 23 ángulos de haz administrados con una dosis máxima de 7 Gy por un acelerador TrueBeam (Varian Medical Systems) con filtro de aplanamiento de 6 MV sin filtro. Durante el suministro de radiación, el isocentro del tratamiento se alineó con el centro geométrico del fantasma. Se realizaron dos experimentos diferentes basados en este plan de tratamiento objetivo en forma de C para evaluar tanto el mapeo de distribución de dosis como el monitoreo de acumulación de dosis temporal. Para evaluar el mapeo de la deposición de dosis de cada haz planificado, las señales acústicas inducidas por radiación se adquirieron continuamente durante la administración de la dosis y luego se procesaron mediante un algoritmo de reconstrucción de imágenes de retraso y suma a través de MATLAB 2020a (Mathworks). Una vez que se completó la administración de la dosis, las señales acústicas adquiridas de cada haz se combinaron de manera coherente mediante la suma de las señales de cada pulso y cada elemento para formar una imagen iRAI para todo el plan de tratamiento. Se formó una envolvente a lo largo de la dirección normal de la matriz 2D después de la reconstrucción de retraso y suma. Se adquirieron cinco adquisiciones de imágenes volumétricas iRAI independientes del mismo plan de tratamiento para un análisis estadístico adicional. Para monitorear la acumulación de dosis temporal, la imagen iRAI se reconstruyó y se mostró durante la emisión del haz de radiación con un promedio de cada 25 adquisiciones completas (equivalente a 100 pulsos de radiación). La imagen mostrada en línea se mostró en dos formatos: (1) dosis total acumulada; y (2) la dosis administrada entre dos puntos temporales de reconstrucción consecutivos. Se adquirieron tres imágenes volumétricas iRAI independientes del mismo plan de tratamiento para un análisis estadístico adicional.

Se realizaron experimentos con animales utilizando un modelo de conejo para examinar la viabilidad de iRAI en el mapeo de la deposición de dosis durante la RT in vivo con un plan de tratamiento clínico. La fotografía de la configuración de imágenes se muestra en la Fig. 1d. Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Integridad y Cumplimiento de la Investigación de la Universidad del Sur de Florida (Acústica de Radiación Combinada e Imágenes de Ultrasonido para Orientación en Radioterapia en Tiempo Real, IS00008026). En este estudio participaron dos conejos blancos hembra de Nueva Zelanda (4,5–5 kg) de 6 meses de edad, encargados a Charles River. Se realizó una tomografía computarizada (simulación de tomografía computarizada) para estos dos conejos como entrada en el sistema de planificación del tratamiento (Raystation 11A, RaySearch Laboratories). El plan de tratamiento consistió en cuatro haces de 3 × 3 cm sin filtro aplanador de 6 MV en varios ángulos de pórtico (30, 40, 320 y 340 °) a lo largo del plano anterior del conejo con el hígado colocado en el isocentro, que consta de una dosis máxima de 5,36 Gy por cada fracción.

Durante el experimento, la anestesia se indujo con ketamina (40 mg kg−1) mediante inyección intramuscular y se mantuvo con isoflurano al 1,5 % y oxígeno mediante un vaporizador V-Gel (J1350D, Jorgensen Laboratories) y Matrx (MidMark Corporation). Los signos vitales (frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno y temperatura corporal) se monitorearon continuamente utilizando un monitor de signos vitales SurgiVet Advisor (Smiths Medical) para garantizar la seguridad de los animales y evaluar el nivel de anestesia. Se usó una almohadilla térmica ajustable con circulación de agua (TP-700, Stryker Corporation) para mantener estable la temperatura corporal. La matriz de matriz 2D estaba directamente frente al isocentro de los animales. La superficie de detección de la matriz de matriz 2D miraba directamente al isocentro y se colocaba paralela al plano anterior de los conejos, que estaba en posición supina con la cabeza hacia el pórtico. Se usó un globo lleno de agua para el acoplamiento acústico entre el abdomen del conejo y la superficie de la matriz, como se muestra en la Fig. 1e. La distancia de separación entre el isocentro y la superficie de la matriz fue de 15 cm. Se realizó una exploración CBCT antes del tratamiento para la guía de imágenes durante la configuración del posicionamiento y, posteriormente, se realizaron tres fracciones de tratamiento consecutivas para administrar la dosis al hígado de conejo y se tomaron imágenes de iRAI para el análisis estadístico. Los animales fueron sacrificados inmediatamente después del último tratamiento.

Este estudio con pacientes humanos se realizó para evaluar más a fondo la viabilidad clínica de iRAI en el mapeo de la deposición de dosis en una fracción de tratamiento. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Universidad de Michigan (UMCC 2017.160 Pilot Study of Combined Radiation Acoustics and Ultrasound Imaging for Guidance in Radiotherapy, HUM00139322). El consentimiento informado se obtuvo después de explicar la naturaleza y las posibles consecuencias de los estudios. En este estudio se trató a un hombre de 60 años diagnosticado con metástasis en el hígado. Para minimizar la interferencia de RT, el plan de tratamiento para cada fracción se dividió en dos partes. La primera parte fue para imágenes iRAI y consistió en haces de 2,087 y 0,877 Gy entregados en las direcciones anterior superior e inferior, respectivamente. Dos haces anteriores con un ángulo de 60° formaban una dosis en forma de diamante en la parte central del hígado, donde se localizaba el tumor. La segunda parte fue un plan de terapia de arco volumétrico modulado (VMAT) para garantizar que la dosis total administrada cumpliera con los requisitos clínicos. Las disposiciones de haz 3D del plan de tratamiento se muestran en la Fig. 5 complementaria. Específicamente, la simulación de TC incluyó una TC 4D y una exploración de contraste con retraso de 40 s en contención de la respiración. La exploración de contraste se fusionó con la TC 4D y se realizaron un volumen tumoral bruto y un volumen objetivo interno para incluir el movimiento respiratorio del tumor. Se aplicó un margen de 5 mm en el plano axial y 8 mm superior e inferior al volumen objetivo interno para realizar el PTV. La dosis de radiación prescrita fue de 54 Gy en total, entregada en tres fracciones de 18 Gy al PTV. El volumen de PTV que recibió el 100 % de la dosis prescrita (V100 %) fue del 98,5 % y la dosis mínima al 100 % del volumen de PTV (D100 %) fue del 90,1 %. El plan de tratamiento pasó por un proceso de optimización estándar. Se cumplieron todos los límites estándar de órganos en riesgo en la directiva del plan de tratamiento. La disposición del haz consistió en un arco VMAT axial que entregó el 89 % de la prescripción y dos campos estáticos sagitales que entregaron el 4,8 y el 6,2 %. Los campos estáticos se seleccionaron para evitar el transductor y se optimizaron para limitar la dosis al órgano en los límites de riesgo, como se muestra en los histogramas de volumen de dosis (DVH) en la Fig. 5d complementaria. La administración del tratamiento utilizó IGRT estándar basada en CBCT seguida de la administración del arco axial. No hubo imágenes iRAI durante VMAT. Después de que se trató el arco axial y la camilla giró 90°, se usó el iRAI en los dos haces estáticos sagitales como se ve en la Fig. 5. Los dos haces eran rayos X de 6 MV usando el modo sin filtro de aplanamiento (FFF) . El campo anterior entregó 141 monitores de haz inferior que utilizaron 187 unidades de monitores a una tasa de dosis de 1400 unidades de monitores por minuto.

Durante la obtención de imágenes de iRAI, la matriz 2D estuvo sostenida por un brazo mecánico casero, que proporcionó cuatro grados de libertad. El brazo estaba conectado directamente a un carro móvil, que transportaba todos los dispositivos electrónicos, que se muestra en la Fig. 5a. Para ubicar el área objetivo en el eje central del campo de visión, el centro geométrico de la matriz de matriz 2D se estableció 4 cm por encima del isocentro. Para el acoplamiento acústico, se unió directamente a la superficie de la matriz un globo lleno de agua, con su superficie aplicada con gel de acoplamiento de ultrasonidos. El otro lado del globo tocó la piel del abdomen con una ligera presión. La distancia total entre la matriz de matriz 2D y el centro del objetivo se fijó en 17 cm.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los autores declaran que los datos que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles en el documento y sus archivos de información complementaria. Los datos sin procesar de imágenes del dispositivo de adquisición están disponibles en Deep Blue Data de la Universidad de Michigan (https://doi.org/10.7302/g05r-5a43).

Los códigos para la recopilación y el procesamiento de datos están disponibles en Deep Blue Data de la Universidad de Michigan (https://doi.org/10.7302/g05r-5a43).

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Agradecemos al personal de las instalaciones de cuidado de animales en Moffitt Cancer Center por ayudarnos a manejar los conejos durante el experimento y al personal del Departamento de Oncología Radioterápica de la Universidad de Michigan por cooperar en el estudio del paciente. Este trabajo fue apoyado por la subvención del Instituto Nacional del Cáncer no. NIH R37CA222215 (IEN), subvención del Instituto Nacional del Cáncer no. P30CA046592 y el Instituto de Investigación Clínica y de Salud de Michigan bajo la subvención no. UL1TR002240 (WZ). El contenido es responsabilidad exclusiva de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de los Institutos Nacionales de Salud.

Estos autores contribuyeron igualmente: Wei Zhang, Ibrahim Oraiqat, Dale Litzenberg.

Departamento de Ingeniería Biomédica, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Wei Zhang, Kai-Wei Chang, Paul L. Carson y Xueding Wang

Departamento de aprendizaje automático, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, EE. UU.

Ibrahim Oraiqat e Issam El Naqa

Departamento de Oncología Radioterápica, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Dale Litzenberg, Scott Hadley, Martha M. Matuszak, Kyle C. Cuneo e Issam El Naqa

Departamento de Ingeniería Nuclear, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Noora Ba Sunbul y Martha M. Matuszak

Departamento de Oncología Radioterápica, Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, EE. UU.

Christopher J. Tichacek, Edward G. Moros e Issam El Naqa

Departamento de Radiología, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Paul L. Carson y Xueding Wang

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IEN, XW y KCC generaron la idea y diseñaron los experimentos. EGM y PLC participaron en la optimización del diseño experimental y la discusión del progreso. WZ, IO, DL, K.-WC y NBS realizaron los experimentos. SH, MMM y CJT manejaron el plan de tratamiento. WZ escribió el borrador inicial del manuscrito. Todos los autores participaron en el análisis de datos y la revisión crítica del manuscrito.

Correspondencia a Kyle C. Cuneo, Xueding Wang o Issam El Naqa.

Los siguientes autores han divulgado previamente una solicitud de patente (no. WO2020227719) que es relevante para este manuscrito: IEN, XW, PLC, KCC, WZ e IO. Los demás autores declaran no tener intereses en competencia.

Nature Biotechnology agradece a Mohamed Abazeed, Julie Lascaud y los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Figs suplementarias. 1–5, Discusión y Tabla 1.

iRAI midió la distribución de dosis en 3D de un plan de tratamiento clínico con una distribución de dosis en forma de C.

iRAI midió la acumulación de dosis temporal de un plan de tratamiento clínico con una distribución de dosis en forma de C.

iRAI midió la deposición de dosis temporal de un plan de tratamiento clínico con distribución de dosis en forma de C.

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Zhang, W., Oraiqat, I., Litzenberg, D. et al. Obtención de imágenes volumétricas en tiempo real de la administración de dosis de radiación en el hígado durante el tratamiento del cáncer. Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01593-8

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Recibido: 23 mayo 2022

Aceptado: 01 noviembre 2022

Publicado: 02 enero 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-022-01593-8

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