Estimación de las propiedades ópticas del páncreas porcino en el 600

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 14300 (2022) Citar este artículo

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Este trabajo informa sobre las propiedades ópticas del tejido pancreático porcino en el amplio rango de longitud de onda de 600 a 1100 nm. Los coeficientes de absorción y dispersión reducida (µa y µs′) del páncreas ex vivo se obtuvieron mediante espectroscopía óptica difusa en el dominio del tiempo. Hemos investigado diferentes condiciones experimentales, incluida la compresión, el reposicionamiento, el muestreo espacial, la estabilidad temporal, el efecto del procedimiento de congelación (páncreas fresco frente a congelado-descongelado) y, finalmente, la variabilidad entre muestras. Se obtuvo una buena repetibilidad en diferentes condiciones experimentales (coeficiente medio de variación inferior al 8 % y ~16 % para µa y µs′, respectivamente). La congelación-descongelación de las muestras provocó una reducción irreversible del triple de µs′ y ningún efecto sobre µa. Los espectros de absorción y dispersión reducida promediados sobre diferentes muestras estaban en el rango de 0,12–0,74 cm−1 y 12–21 cm−1 con una variación entre muestras de ~ 10 % y ~ 40 % para µa y µs′, respectivamente. El coeficiente de transporte efectivo calculado (µeff) para tejido pancreático fresco muestra que las regiones entre 800–900 nm y 1050–1100 nm son similares y ofrecen la atenuación tisular más baja en el rango considerado (es decir, µeff que varía de 2,4 a 2,7 cm−1) . Estos datos, que describen interacciones específicas entre la luz y el páncreas en la ventana óptica terapéutica por primera vez, brindan información fundamental para la planificación de termoterapias basadas en luz (p. ej., ablación con láser) y la instrucción de modelos de transporte de luz para aplicaciones biofotónicas que involucran este órgano.

El cáncer de páncreas es una neoplasia maligna agresiva que representa más de 466 000 muertes y 495 770 casos nuevos en 2020 en todo el mundo1. En los EE. UU., el cáncer de páncreas representa actualmente la cuarta causa principal de muerte por cáncer y, dado que el número de muertes debidas a esta enfermedad letal está aumentando rápidamente, se estima que se convertirá en la segunda causa principal de muerte relacionada con tumores para 20302.

Los posibles tratamientos actualmente disponibles generalmente incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, la mayoría de las terapias sistémicas no han logrado mejorar el pronóstico de los pacientes, mostrando beneficios clínicos limitados3. En la actualidad, la resección quirúrgica, es decir, la pancreatectomía, representa la única opción de tratamiento ampliamente aceptada con el potencial de aumentar la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, solo el 20% de los pacientes son candidatos quirúrgicos adecuados en el momento del diagnóstico. Además, la complejidad y la invasividad, así como la estricta dependencia del resultado global de la capacidad y experiencia del operador, restringen la aplicabilidad de este enfoque de tratamiento4. Por lo tanto, están surgiendo nuevas estrategias terapéuticas5,6,7. Entre estos, los procedimientos de ablación térmica demostraron resultados alentadores8: apuntan a reducir el volumen del tumor canceroso, para lograr un mejor control local de la enfermedad, con la intención final de mejorar la supervivencia y la calidad de vida9. La técnica de ablación con láser (LA), en particular, es un procedimiento ablativo prometedor basado en la luz que se basa en un aumento de la temperatura del tejido debido a la conversión fototérmica de la radiación láser en calor. Por lo tanto, los tejidos malignos, expuestos a la luz láser, están sujetos a un aumento de temperatura citotóxico y localizado, mientras que las estructuras sanas circundantes se preservan del daño térmico10.

La tasa de eventos adversos para LA es más baja que con otras técnicas térmicas11,12 y, entre todas las modalidades de tratamiento térmico, LA es única porque permite el uso de una aguja más fina (es decir, diámetro < 1 mm10). De hecho, LA representa una opción atractiva para el tratamiento de lesiones focales en lugares de alto riesgo, sitios de difícil acceso o múltiples nódulos que difieren en tamaño. Estas ventajas fomentan la utilización de la AL para el tratamiento de órganos con posiciones anatómicas delicadas, como el páncreas, como lo demuestran estudios recientes sobre la AL guiada por ultrasonido endoscópico en el adenocarcinoma de páncreas irresecable localmente avanzado13. Sin embargo, la aplicación clínica de LA para el tratamiento del tejido pancreático aún se ve obstaculizada por el conocimiento limitado de las propiedades físicas del páncreas14,15 y la necesidad de optimizar los parámetros de configuración del procedimiento4.

El mecanismo físico que subyace a LA está dictado por la interacción láser-tejido, es decir, la penetración de la luz en el medio biológico y la posterior deposición de energía debido a la transferencia de energía fotónica al tejido. En particular, cuando la luz interactúa con el tejido, sufre fenómenos de dispersión y absorción. Mientras que la dispersión óptica regula la dirección de propagación de la luz y puede atribuirse a la interacción de los fotones con las estructuras celulares y subcelulares, la absorción de la luz conlleva un aumento de temperatura localizado debido a la presencia de cromóforos tisulares específicos16. La profundidad de penetración es la medida de cuán profundamente puede penetrar la luz en el medio y depende de las propiedades de dispersión y absorción del tejido, cuyo efecto combinado conduce al coeficiente de transporte efectivo, que finalmente rige la atenuación de la luz para un medio altamente disperso17.

Los cromóforos endógenos y los componentes tisulares se caracterizan por un comportamiento óptico dependiente de la longitud de onda, por lo que la investigación de las propiedades ópticas específicas de los órganos en función de la longitud de onda es fundamental para aplicaciones terapéuticas y diagnósticas dirigidas18,19. Para LA de tejidos blandos biológicos, se necesita un buen equilibrio entre la profundidad de penetración y la absorción de la luz deseadas y, por lo general, se muestra dentro de la ventana óptica de 650 a 1300 nm, es decir, la ventana terapéutica20. Por lo tanto, el análisis del comportamiento óptico del tejido pancreático en un rango comprendido dentro de este intervalo es necesario para caracterizar el paisaje de propiedades ópticas asociadas a este órgano, para múltiples propósitos. En primer lugar, la información sobre las características ópticas puede permitir optimizar el procedimiento de irradiación seleccionando las especificaciones de láser adecuadas, por ejemplo, la longitud de onda del láser, para obtener la penetración y absorción de luz requeridas. Además, los coeficientes ópticos específicos de tejido obtenidos son útiles para implementar herramientas predictivas precisas de la conversión de luz a calor para la planificación del tratamiento21,22. Estos modelos basados en simulación son particularmente ventajosos para estimar la propagación de la luz y la distribución de temperatura debido al efecto fototérmico. Por lo tanto, el modelado preciso puede ayudar a los médicos a adoptar nuevos paradigmas de tratamiento y al diseño de procedimientos adaptados específicamente al tejido pancreático23. Esto también es crucial para determinar la configuración óptima del procedimiento y la mejor estrategia de LA con el objetivo de mejorar el resultado clínico final.

Sin embargo, la literatura carece de información satisfactoria sobre la respuesta óptica del páncreas, lo que limita la comprensión completa de la conversión de luz a calor con fines terapéuticos. En algunos casos, la escasez de propiedades ópticas para el tejido pancreático se ha solucionado mediante el uso de propiedades de tejido más caracterizado (p. ej., hígado) con fines de simulación, lo que afecta la precisión de los resultados24.

En este estudio, proponemos la caracterización óptica del tejido pancreático porcino ex vivo en un amplio rango de longitud de onda de 600 a 1100 nm. Los coeficientes de absorción y dispersión reducidos (es decir, µa y µ's) del tejido se lograron mediante espectroscopía óptica difusa en el dominio del tiempo (TD-DOS), que permite el desenredo natural de estos dos coeficientes25. Los tejidos porcinos muestran fuertes similitudes con el tejido humano en cromóforo y concentraciones de constituyentes, lo que los convierte en opciones ideales para usar como fantasmas biológicos para modelar la heterogeneidad humana y la estructura compleja26,27,28. Se han investigado varias condiciones experimentales, como la variación intramuestra, la prueba de compresión, el error de reposicionamiento, junto con la estabilidad de la medición. Además, la influencia del método de almacenamiento de tejido en las propiedades ópticas del páncreas se ha evaluado mediante el análisis de muestras recién extirpadas y congeladas. Esta información sería particularmente útil para el refinamiento de protocolos y prácticas de laboratorio para la máxima confiabilidad de los experimentos que involucran tejido pancreático, así como para instruir simulaciones numéricas.

Los resultados de las pruebas relacionadas con la variación dentro de la muestra y la influencia de la compresión de la muestra, el reposicionamiento y la estabilidad de la medición durante períodos prolongados se pueden ver en las cuatro subparcelas de la Fig. 1. En general, todas estas pruebas no resaltar cualquier cambio importante en el coeficiente de absorción, ya sea cualitativa o cuantitativamente. La mediana del coeficiente de variación de la longitud de onda (definido como la desviación estándar/media) para las pruebas de variación, compresión y reposicionamiento dentro de la muestra en µa es del 5 %, 8 % y 3 %, respectivamente. Para los espectros de coeficiente de dispersión reducido estos valores corresponden al 16%, 10% y 7% mostrando una influencia notable de la variación intramuestra del espectro de dispersión reducido recuperado. El tejido en la configuración fresca también presenta una buena estabilidad temporal con una variación de alrededor de 0,003 cm−1/h en µa y 1,2 cm−1/h en µ′s.

Influencia de diferentes tipos de condiciones de medición en las propiedades ópticas de los tejidos pancreáticos porcinos frescos: (A) variación intramuestra, (B) compresión de la muestra, (C) reposicionamiento de la muestra, (D) estabilidad en las propiedades ópticas recuperadas durante 1 h en 800, 900 y 1060 nm. Cada subparcela representa los resultados obtenidos en un solo órgano.

Los espectros promedio de µa (cuadrados azules) y µ's (círculos rojos) del páncreas porcino ex vivo recién adquirido considerado para este estudio se presentan en la Fig. 2. La figura resume los resultados de un total de 15 mediciones. Los marcadores representan los valores promedio y las barras de error representan la desviación estándar sobre estas 15 mediciones.

Absorción promedio (µa) y espectros de dispersión reducidos (µ′s) de tejido pancreático porcino fresco ex vivo. Las mediciones se realizaron en 5 muestras en 3 posiciones diferentes (A–C) en cada muestra. Las barras de error representan la desviación estándar sobre las 15 mediciones.

El espectro de absorción se define predominantemente por tres características espectrales, a saber, (1) un pico ancho a 980 nm, (2) un pico relativamente más pequeño y más sutil a 760 nm, (3) una cola de absorción decreciente fuerte en la región roja del espectro (por debajo de 650 nm). El pico principal está relacionado con el agua (un tono vibratorio del estiramiento del enlace O-H), mientras que el segundo pico y la cola decreciente están relacionados con el alto contenido de sangre del tejido pancreático. El valor máximo de µa es 0,74 cm−1 @ 605 nm, mientras que su valor mínimo es 0,12 cm−1 @ 805 nm. Las barras de error relativamente pequeñas en el espectro de absorción (mediana sobre el coeficiente de variación de la longitud de onda entre las 15 mediciones ~ 8%) indican que las características de absorción del tejido en las muestras no solo son consistentes en las tendencias espectrales sino también en el valor absoluto.

El espectro de dispersión reducido muestra la conocida tendencia decreciente con la longitud de onda sin picos particulares u otras características espectrales29. De hecho, esta tendencia descendente del espectro de dispersión reducido se ha estudiado ampliamente y se aproxima mediante una ley de potencia empírica derivada de la teoría de la forma de Mie30:

donde a y b son la amplitud de dispersión y la potencia de dispersión que están relacionadas con la densidad y el tamaño de los centros de dispersión. Teniendo en cuenta los valores medios calculados sobre las 5 muestras y en 3 posiciones diferentes, el valor máximo de µ's es 21 cm−1, @ 640 nm, mientras que su mínimo es 12 cm−1, @ 1100 nm. Aquí observamos barras de error relativamente más grandes (mediana sobre el coeficiente de variación de la longitud de onda entre las 15 mediciones ~ 42 %), lo que indica variaciones importantes en los valores absolutos entre diferentes muestras y diferentes ubicaciones espaciales. Esto podría deberse simplemente a las variaciones en la composición estructural del tejido entre las diferentes muestras consideradas para el estudio. Además, como se muestra en la Fig. 1A, la variación dentro de la muestra tiene un efecto considerable en los valores absolutos de µ's, lo que corrobora aún más las barras de error más grandes observadas en el espectro de dispersión de la Fig. 2.

En la Fig. 3, comparamos las propiedades ópticas del mismo conjunto de 5 muestras de tejido medidas en 3 posiciones cada una en (1) fresco (inmediatamente después de obtener el tejido de la muestra sacrificada) y (2) congelado (después de congelar la muestra en temperaturas bajo cero durante 20 h, con fines de conservación, y luego descongelar la muestra antes de la medición). La congelación de tejidos es un método conveniente para almacenar y transportar muestras de tejidos, y es una práctica general congelar muestras de tejidos que no se utilizan inmediatamente para experimentos. Esta prueba tenía como objetivo comprender si este procedimiento de conservación podría aplicarse para tejido pancreático ex vivo sometido a experimentos LA u otros estudios ópticos.

Diferencia en las propiedades ópticas promedio de las mismas 5 muestras pancreáticas porcinas ex vivo medidas tanto en estado "fresco" como "congelado". Cada muestra se mide en 3 posiciones (A–C). Las barras de error representan la desviación estándar sobre las 15 mediciones.

Incluso en este caso, el espectro del coeficiente de absorción experimenta cambios limitados tanto en el valor como en las tendencias espectrales. Sin embargo, el espectro de dispersión reducida sufre una alteración significativa tanto en la pendiente espectral como en los valores absolutos. Esto se refleja en los parámetros a y b recuperados de los valores medios de los dos espectros de dispersión reducidos de la Fig. 3 y usando la ecuación. (1) (ver Tabla 1). En particular, el espectro µs' del páncreas congelado exhibe una reducción triple de los valores promedio en comparación con las muestras frescas.

La mayor dispersión de datos en el espectro de absorción (barras de error) se puede atribuir al coeficiente de dispersión relativamente bajo que, combinado con el pequeño espesor del tejido, desafía las técnicas de resolución temporal para distinguir el DTOF de la función de respuesta del instrumento.

La información clave que se necesita cuando se trata el tejido pancreático con luz láser es la distribución radial de energía de la fuente, que está relacionada con el coeficiente de transporte efectivo. A partir de los datos informados en la Fig. 2, calculamos el coeficiente de transporte efectivo

Siendo una función de µa y µ's, el coeficiente µeff gobierna la propagación de la luz en el tejido cuando solo se utiliza una señal de onda continua. Además, se puede utilizar para derivar la dependencia radial de la tasa de fluencia ϕ(λ, r) de la distancia r desde el punto de inyección. Bajo la aproximación de difusión a la ecuación de transporte radiativo, y suponiendo un medio infinito con una fuente de luz puntual (por ejemplo, una punta de fibra insertada en el tejido para el tratamiento térmico con láser), ϕ se puede expresar como31:

donde D = 1/µ′s y P es la fuente de energía. La Figura 4 muestra µeff y ϕ en función de la longitud de onda para cuatro distancias crecientes r desde el punto de inyección, y suponiendo una potencia de entrada de 1 W. El valor promedio de las propiedades ópticas del tejido fresco se usó para calcular la tasa de fluencia (es decir, , los cuadrados y círculos rellenos en la Fig. 2). Las regiones espectrales entre 800–900 nm y 1050–1100 nm son sustancialmente equivalentes y ofrecen la atenuación tisular más baja (en el rango de 800–900 nm el valor mínimo de µeff es 2,44 cm−1 @ 825 nm, mientras que en 1050–1100 nm intervalo, el µeff mínimo es 2,49 cm−1 a 1080 nm). Por el contrario, por debajo de 760 nm, la combinación de dispersión y mayor absorción debido a la hemoglobina hace que la penetración de la luz sea menos eficaz. Además, se observa un amplio pico en µeff a 980 nm debido al contenido de agua. En los dos rangos de baja atenuación, la tasa de fluencia se amortigua alrededor de 2 décadas por cada centímetro de distancia desde la fuente.

Tasa de fluencia (φ) para diferentes distancias radiales r desde el punto de inyección, eje izquierdo, y coeficiente de transporte efectivo (µeff, expresado como valores medios ± desviación estándar), eje derecho, en función de la longitud de onda.

En resumen, presentamos aquí por primera vez una descripción sistemática de las propiedades ópticas de banda ancha (600-1100 nm) del tejido pancreático porcino sano ex vivo.

A pesar de la necesidad emergente de nuevos protocolos diagnósticos y terapéuticos para el tratamiento del páncreas y la eficacia comprobada de las terapias ópticas, como LA13, solo un número limitado de estudios investigó las propiedades ópticas del tejido pancreático. Esto representa un aspecto crucial, ya que las propiedades ópticas son específicas del tejido y permiten la comprensión completa de la interacción luz-tejido tanto para el diagnóstico como para la terapia. En particular, para los fines terapéuticos de la AL, la implementación de herramientas predictivas específicas del páncreas permitiría calcular la cantidad de calor generado por la interacción del páncreas con el láser y guiar al médico en la selección de las mejores configuraciones para el procedimiento.

Los pocos trabajos disponibles en la literatura se centraron principalmente en longitudes de onda específicas o en un rango de longitud de onda que no se encuentra completamente en la ventana terapéutica del infrarrojo cercano (650-1350 nm). Un estudio que emplea una esfera de integración doble y un algoritmo de análisis de Monte Carlo inverso informa sobre las propiedades ópticas del tumor de páncreas neuroendocrino ex vivo a 1064 nm (0,9 cm−1 en µa y 23 cm−1 en µ′s)32. Los resultados obtenidos en el estudio actual a 1065 nm para comparar son 0,17 cm−1 en µa y 12,6 cm−1 en µ′s.

Se realizaron mediciones de fluorescencia y reflectancia difusa en tejidos pancreáticos humanos ex vivo e in vivo (piloto) en el rango de 400 a 700 nm33,34,35. Los estudios muestran una promesa considerable en el uso de técnicas ópticas para distinguir el tejido pancreático normal de los patológicos (pancreatitis y adenocarcinoma). Otro estudio ex vivo empleó el uso de tomografía de coherencia óptica espectroscópica inversa (ISOCT) en el rango de longitud de onda de 650 a 800 nm en biopsias de duodeno de pacientes con y sin cáncer de páncreas36. El valor de dispersión reducido notificado en función de la profundidad varía entre 20 y 40 cm−1 para ambas poblaciones.

Se utilizó espectroscopia de dispersión de luz con puerta espacial para distinguir in vivo los quistes pancreáticos benignos de los malignos37. El algoritmo de diagnóstico utilizado en este estudio asumió un valor constante de 30 cm−1 para el coeficiente de dispersión reducido (nuestro resultado es 20,4 ± 7,7 cm−1 @ 650 nm) y una influencia insignificante del coeficiente de absorción en el rango de longitud de onda de 600–800 Nuevo Méjico. Se asumieron estos valores para simular la contribución de la retrodispersión y los componentes de dispersión múltiple para diferentes separaciones fuente-detector, y para calibrar la sonda usando un fantasma equivalente al tejido. Por lo tanto, la adopción de valores espectrales de banda ancha derivados de tejidos pancreáticos, como en nuestro estudio, podría ser útil en ambos procedimientos, es decir, para mejorar la precisión de la medición y reducir los posibles errores causados por suposiciones incorrectas.

Asimismo, un estudio de factibilidad demostró el uso de espectroscopía de reflectancia de fibra única in vivo para guía óptica durante aspiraciones endoscópicas con aguja fina de masas pancreáticas38. Las propiedades ópticas (derivadas de los datos de reflectancia y no informadas en el estudio) se utilizaron para estimar el volumen sanguíneo, la saturación de oxígeno y la concentración de bilirrubina con diferencias significativas entre los valores para tejidos benignos y malignos.

En el presente estudio, realizamos la caracterización óptica de tejidos pancreáticos porcinos, a partir de la evaluación de la influencia de diferentes factores experimentales en la medición. En particular, la variación intramuestra, la prueba de compresión, el error de reposicionamiento y la estabilidad de la medición se han analizado en muestras frescas. Mientras que los espectros µa y µs′ exhiben valores similares en las condiciones de prueba mencionadas, observamos que la variación dentro de la muestra tiene un efecto significativo solo en µs′ (desviación mediana ~ 11%). En cuanto a las propiedades ópticas de las muestras frescas, en promedio, µs′ de páncreas fresco oscila entre 12,1 cm−1 a 1100 nm y 21,1 cm−1 a 640 nm. El coeficiente de absorción µa del páncreas oscila entre 0,12 cm−1 a 805 nm y 0,74 cm−1 a 605 nm, con un pico de 0,42 cm−1 a 980 nm (debido al contenido de agua). Las tendencias generales concuerdan con los valores µa y µs′ medidos en cerebro y hueso porcino ex vivo26. Los valores obtenidos de µa y µs′ pueden incluirse en marcos matemáticos para modelar la interacción láser-tejido pancreático, la propagación de la luz y el efecto fototérmico posterior en diferentes longitudes de onda de la ventana terapéutica.

Como se informó anteriormente para el hígado39,40, las propiedades ópticas del páncreas porcino podrían aproximarse razonablemente a las propiedades del órgano humano, con una diferencia tolerable que es compatible con la variabilidad intramuestra. De hecho, Pifferi et al. han demostrado que existe una gran variabilidad intrasujeto en los tejidos humanos, como la mama, lo que da como resultado una variabilidad del coeficiente de dispersión reducida hasta 1,6 veces41. Esta variabilidad intrasujeto puede afectar la conversión de calor espacial y la distribución de temperatura y debe tenerse en cuenta al planificar la dosimetría de luz42.

En cuanto a las propiedades ópticas de las muestras congeladas-descongeladas, observamos una reducción del triple de los valores medios de µ's en comparación con los tejidos frescos, mientras que los valores de µa fueron similares a los del páncreas fresco. La marcada diferencia en µ's podría atribuirse a la formación de hielo dentro de los tejidos examinados. De hecho, la formación de hielo intracelular y extracelular que se produce durante la congelación provoca microcambios en la estructura del tejido. El estrés mecánico sobre las estructuras celulares provocado por los cristales de hielo está en el origen del daño celular. Este fenómeno mecánico puede conducir a la homogeneización del tejido y, en consecuencia, a la reducción de la dispersión43.

Estos resultados sugieren que la temperatura de congelación, el tiempo y el método de conservación del tejido deben elegirse cuidadosamente para los experimentos que se basan en la precisión de la respuesta óptica del tejido, ya que el procedimiento de congelación puede dar lugar a la variación de las propiedades ópticas de la muestra. En cuanto a la evaluación de la atenuación espectral del tejido y la medición de µeff en función de la longitud de onda, observamos que las bandas espectrales entre 800–900 nm y 1050–1100 nm proporcionan la atenuación tisular más baja (µeff entre 2,4– 2,5 a 2,7 cm−1) en la región óptica considerada, de forma similar a otros tejidos, como el cerebro26. Por lo tanto, las longitudes de onda que se encuentran en estos rangos se pueden emplear en aplicaciones que requieren una mayor penetración de la luz dentro del tejido pancreático, mientras que las longitudes de onda en el intervalo de 600 a 760 nm o cerca del pico del agua a 980 nm se caracterizan por una mayor atenuación del tejido (p. ej., µeff = 4,14 cm-1 a 980 nm). Los resultados están en consonancia con el uso generalizado de longitudes de onda específicas como: (1) 1064 nm, es decir, una de las longitudes de onda más utilizadas para AL de tumores malignos focales10,13, (2) 800–808 nm, longitudes de onda láser a menudo empleadas en estudios relacionados con terapias fototérmicas mediadas por nanopartículas y que requieren una alta profundidad de penetración44, (3) longitudes de onda de 975 a 980 nm, utilizadas para termoterapias asistidas por láser45 y típicamente asociadas con una cinética de calentamiento más elevada en medios biológicos46,47,48 debido a una mayor absorción. Por lo tanto, el presente trabajo ofrece una validación experimental desde el punto de vista óptico de la utilización de estas longitudes de onda en el tejido pancreático y puede proporcionar indicaciones también sobre otras longitudes de onda utilizables hacia la selección de la longitud de onda más adecuada según la aplicación terapéutica específica.

El estudio actual se realiza en muestras de tejido ex vivo y, lo que es más importante, en tejido libre de enfermedades. Ambas características presentan una limitación para este estudio que pretendemos superar en próximos estudios. El tejido ex vivo podría, durante largos períodos de tiempo, perder humedad y contenido de sangre49. Esto se refleja como una reducción en el valor absoluto del coeficiente de absorción. Sin embargo, hemos monitoreado las propiedades ópticas del páncreas durante 1 h a temperatura ambiente y no se midieron cambios ópticos significativos del tejido. Hemos observado que los coeficientes de absorción y dispersión a 800, 900 y 1060 nm son bastante estables durante la prueba. Esta evidencia sugiere que no hubo degradación del tejido en el lapso de tiempo considerado. Estos resultados son válidos para las condiciones experimentales específicas y sugieren que, en el futuro, la estabilidad de las propiedades ópticas debe monitorearse durante más tiempo, para tener una caracterización ex vivo completa de la degradación a largo plazo de la hemoglobina en ex vivo. muestras Por el contrario, en las mediciones in vivo, el órgano se perfundirá continuamente y se mantendrá en condiciones fisiológicas. Sin embargo, el estado de oxigenación de la hemoglobina in vivo puede ser diferente de la situación ex vivo dependiendo también de las condiciones fisiológicas o patológicas.

La naturaleza altamente heterogénea del tejido bajo consideración podría ser otro inconveniente obvio del estudio. Sin embargo, para tener esto en cuenta, realizamos mediciones espacialmente separadas en diferentes muestras y no observamos grandes variaciones, como si la estructura heterogénea en un nivel más fino no afectara las propiedades ópticas macroscópicas promediadas en volúmenes de cm3. Finalmente, la muestra exhibe fuertes características de absorción en toda la región espectral considerada para este estudio. Esto, junto con el pequeño grosor de la muestra (< 1,5 cm), hace que sea difícil modelar la migración de fotones incluso utilizando modelos de alta precisión (MC)50. La limitación clave aquí es la respuesta temporal finita del instrumento de detección que se enfrenta a espesores bajos/alta absorción, lo que hace que la distribución temporal de los fotones transmitidos difusos sea casi indistinguible de la respuesta del sistema. Sin embargo, la convolución del modelo con la respuesta del sistema puede ayudar a resolver incluso pequeñas diferencias en la ampliación temporal, como lo confirma el espectro de dispersión suave que se muestra en la Fig. 2 que demuestra las capacidades completas del sistema para separar la absorción de las contribuciones de dispersión.

En primer lugar, la información sobre las características ópticas puede permitir optimizar el procedimiento de irradiación seleccionando las especificaciones de láser adecuadas, por ejemplo, la longitud de onda del láser, para obtener la penetración y absorción de luz requeridas. Además, los coeficientes ópticos específicos de tejido obtenidos son útiles para implementar herramientas predictivas precisas de la conversión de luz a calor para la planificación del tratamiento21,22. Estos modelos basados en simulación son particularmente ventajosos para estimar la propagación de la luz y la distribución de temperatura debido al efecto fototérmico. Por lo tanto, el modelado preciso puede ayudar a los médicos a adoptar nuevos paradigmas de tratamiento y al diseño de procedimientos adaptados específicamente al tejido pancreático23. Esto también es crucial para determinar la configuración óptima del procedimiento y la mejor estrategia de LA con el objetivo de mejorar el resultado clínico final.

Este trabajo presenta la caracterización óptica de páncreas porcino sano ex vivo, en el rango de longitud de onda de 600 a 1100 nm, mediante el uso de TD-DOS. Los coeficientes de absorción y dispersión reducida (es decir, µa y µs′) del páncreas se han evaluado en varias condiciones experimentales, con el objetivo de establecer un protocolo de laboratorio sólido. También hemos estimado las propiedades ópticas de muestras de páncreas congeladas y descongeladas, para investigar el efecto del proceso de congelación en la respuesta óptica del órgano. La reducción de la dispersión en muestras congeladas es atribuible a la homogeneización del tejido debido al daño celular causado por la formación de hielo.

Por último, los espectros µa y µs′ nos permitieron calcular la tasa de fluencia y el coeficiente de transporte efectivo μeff para páncreas fresco e identificar las regiones espectrales asociadas con la más baja (800–900 nm y 1050–1100 nm) y la más alta (600– 760 nm y cerca de 980 nm) atenuación del tejido, junto con características espectrales debidas a las características del tejido.

Los datos recogidos en este trabajo proporcionan por primera vez una caracterización de banda ancha de las propiedades de absorción y reducción del tejido pancreático, dentro de un rango espectral interesante para fines terapéuticos y aplicaciones biofotónicas en general. Los coeficientes µa y µs′ informados aquí son útiles para diferentes propósitos, como la implementación de modelos de transporte de luz para predecir el resultado de las terapias basadas en láser y la formulación de fantasmas que simulan el páncreas para ser empleados en las áreas de diagnóstico y terapia. Las investigaciones futuras deberían considerar la medición de las propiedades ópticas del páncreas humano, en condiciones sanas y patológicas, para allanar el camino hacia aplicaciones específicas para pacientes.

El diseño del instrumento utilizado para este experimento se presenta en la Fig. 5. El sistema consta principalmente de un láser supercontinuo pulsado que emite en una amplia gama de longitudes de onda (450–1750 nm) operado a una tasa de repetición de 40 MHz. Esta luz pulsada de banda ancha se dispersa usando un prisma Pellin Broca que permite la selección de longitud de onda por rotación. A continuación, la longitud de onda seleccionada se acopla a una fibra óptica de núcleo de 50 µm precedida por un iris. El iris y el pequeño núcleo de fibra ayudan a limitar el ancho de banda de la longitud de onda seleccionada a un valor promedio de 5 nm en el rango de longitud de onda de interés (600–1100 nm). Luego, la luz se atenúa adecuadamente mediante un filtro de densidad neutra (ND) variable para hacer frente a las estadísticas de conteo de fotones individuales y se inyecta en la muestra a través de una fibra de núcleo de 1 mm. La muestra se bloquea suavemente entre dos placas de PVC con aberturas a ambos lados que sujetan la fuente y las fibras de detección, respectivamente. La luz transmitida de forma difusa a través de la muestra se recoge en el otro extremo de la muestra utilizando la fibra detectora (núcleo de 1 mm, índice de paso) y se enfoca en un módulo de detección personalizado basado en un fotomultiplicador de silicio (SiPM, S10362-11-050C, Hamamatsu, Japón) que cubre todo el rango de 600 a 1100 nm con una capacidad de respuesta razonable51. La señal del detector luego se entrega a una placa de conteo de fotones únicos correlacionados con el tiempo (TCSPC) que entrega la distribución del tiempo de vuelo (DTOF) de los fotones detectados. Se puede encontrar más información sobre la instrumentación en otros lugares52. El instrumento está completamente automatizado y una medición típica en el rango de 600 a 1100 nm en pasos de 5 nm (100 longitudes de onda) toma alrededor de 2 minutos. El instrumento TD-DOS se validó minuciosamente siguiendo los protocolos internacionales para la evaluación del rendimiento de los instrumentos de óptica difusa, a saber, los protocolos BIP, MEDPHOT y NEUROPT53. Además, se demostró una buena concordancia en la recuperación del espectro de absorción tabulado del agua en un fantoma acuoso difusivo al que se le añadió 1 % de Intralipid en el rango de 600 a 1100.

(Izquierda) Esquema del espectrómetro óptico difuso de banda ancha utilizado para medir las propiedades ópticas del páncreas porcino ex vivo. Un rayo láser supercontinuo de banda ancha pulsado es dispersado espectralmente por un prisma Pellin Broca y limpiado por un iris antes de que entre en la inyección/fibra fuente. La distribución temporal (ps) de fotones dispersos transmitidos a través de la muestra es detectada por un detector de fotomultiplicador de silicio (SiPM) y resuelta por una placa de conteo de fotones individuales correlacionados con el tiempo (TCSPC). (Bien). (a) Imagen de placas de PVC utilizadas para sostener la fuente y las fibras de detección y entre las cuales se bloquea suavemente la muestra. A, B y C indican las tres ubicaciones espacialmente separadas elegidas para las mediciones; (b) vista superior de la placa superior antes de la inyección de la fibra fuente; (c) imagen de una de las muestras pancreáticas porcinas frescas colocadas en la placa inferior, que se utiliza para sostener la fibra de detección.

La metodología de análisis estándar utilizada para recuperar las propiedades ópticas (µa y µ′s) de las curvas DTOF medidas es ajustarlas a una solución analítica de la Ecuación de Transporte Radiativo bajo la Aproximación de Difusión (DA)54. Sin embargo, en muestras delgadas con alta absorción (como es el caso en este estudio, espesor < 15 mm), las suposiciones hechas bajo el DA no se cumplen, lo que podría conducir a imprecisiones en la estimación de las propiedades ópticas y un acoplamiento entre las dos coeficientes55. Para evitar este problema, empleamos un modelo basado en el ajuste de las curvas DTOF a las simulaciones de Monte Carlo (MC). El método está bien establecido e implica generar una biblioteca de simulaciones de MC en diferentes coeficientes de dispersión reducidos en absorción nula56. Luego, el efecto de la absorción se explica multiplicando el factor \(e^{{ - }{\mu_{a} vt}}\) de acuerdo con la ecuación de transferencia radiativa. La curva simulada con un conjunto determinado de propiedades ópticas se enreda con la función de respuesta del instrumento (IRF) y se ajusta iterativamente a la curva DTOF experimental utilizando un algoritmo de optimización de Levenberg-Marquardt para recuperar las propiedades ópticas. El IRF se adquiere colocando la fuente y la fibra del detector frente a frente con una fina capa de teflón en el medio. La curva DTOF se utilizó eficazmente para la recuperación de las propiedades ópticas eligiendo un rango de ajuste entre el 80 % del valor máximo en el borde ascendente y el 1 % en el borde posterior. El tiempo necesario para ajustar un solo DTOF (un punto en el espectro) fue inferior a 1 s.

Se extrajeron páncreas porcinos de 8 cerdos sanos inmediatamente después del sacrificio de animales de un matadero local. Los órganos se colocaron en una bolsa sellada y se empleó un contenedor enfriado con agua helada para transportar los órganos al laboratorio asegurando la ausencia de contacto directo con el hielo o el agua. Las muestras no se trataron con ningún anticoagulante antes de las mediciones. Como se describe en detalle a continuación, se emplearon 3 páncreas para las pruebas de compresión de muestra, reposicionamiento de muestra y estabilidad, respectivamente, mientras que se utilizaron 5 páncreas para la medición de las propiedades ópticas de los órganos frescos y congelados-descongelados. Además, las medidas separadas espacialmente obtenidas para una de estas muestras en estado fresco también se utilizaron para evaluar la variación intramuestra. En general, nuestro doble análisis involucró la evaluación de las condiciones de medición y la medición real de las propiedades ópticas de las muestras frescas y congeladas-descongeladas.

Comprender la influencia de las diferentes condiciones de medición en las propiedades ópticas recuperadas podría ser de gran interés, ya que brinda una imagen detallada de las propiedades esperadas del tejido utilizado en diferentes escenarios. Además, proporciona una mejor evaluación de los factores que afectan las propiedades del tejido. Para ello, estudiamos la variación de las propiedades ópticas del tejido para los siguientes casos: medidas separadas espacialmente sobre la misma muestra (es decir, variación intramuestra), pruebas de compresión, errores de reposicionamiento y estabilidad en las propiedades ópticas recuperadas a lo largo de periodos de tiempo prolongados.

Los tejidos de páncreas ex vivo, al llegar al laboratorio, se almacenaron en refrigeración a 4 °C hasta el inicio de los experimentos. Aproximadamente 30 min antes del inicio de las mediciones, el tejido pancreático se retiró del refrigerador y se mantuvo a temperatura ambiente. Con respecto a las investigaciones de variación intramuestra, se eligieron tres ubicaciones espacialmente separadas para la medición, es decir, las posiciones A, B y C (Fig. 6). Para el ensayo de compresión, primero se midió una muestra con un espesor de 1,2 cm tal cual y luego se presionó entre las dos placas de PVC que sujetaban la muestra para lograr espesores uniformes de 1,0 cm y 0,8 cm y se midió para ambos casos. Para probar la variación en los espectros de propiedades ópticas con el reposicionamiento, se realizaron mediciones en la misma ubicación en la misma muestra tres veces (posición B), pero entre cada medición, la muestra se retiró de entre las placas de PVC y se reposicionó ligeramente. Finalmente, se estudió la estabilidad en las propiedades ópticas recuperadas del tejido durante períodos prolongados (datos mostrados para las propiedades ópticas a 800, 900 y 1060 nm durante un lapso de tiempo de 1 h). A excepción de la prueba de compresión de muestras, las muestras siempre se midieron en un estado sin comprimir. En general, para el análisis de las condiciones de influencia, se realizaron 10 mediciones.

Esquema del protocolo experimental utilizado para la evaluación de la influencia de las condiciones de medida sobre las propiedades ópticas recuperadas y la estimación de las propiedades ópticas de las muestras frescas y congeladas-descongeladas.

Para el páncreas fresco, se consideraron 5 muestras diferentes obtenidas de 5 cerdos diferentes y, en cada una, se eligieron 3 ubicaciones espacialmente separadas para la medición. Todas las mediciones relativas a las muestras de tejido fresco se realizaron dentro de los 2 días posteriores al sacrificio. Para la evaluación de las propiedades ópticas del tejido pancreático sometido al procedimiento de congelación y la estimación de la influencia del método de almacenamiento en las características del tejido, los cinco órganos se colocaron en el congelador inmediatamente después de las mediciones en tejidos frescos y se almacenaron a -20 °C durante 20 horas Posteriormente, los tejidos se transfirieron al refrigerador y se mantuvieron a 4 °C durante 23 h para descongelarlos gradualmente. Siguiendo el mismo protocolo utilizado para las muestras de tejido fresco, 30 minutos antes de las mediciones, el tejido pancreático descongelado se retiró del refrigerador y se mantuvo a temperatura ambiente. La temperatura de las muestras de tejido al comienzo de la medición fue de ~ 20 °C (controlada por un termopar tipo K). Las medidas se realizaron sin aplicar ninguna compresión a las muestras (el grosor medio de las muestras estaba entre 1,1 y 1,2 cm).

Los conjuntos de datos generados durante el estudio actual están disponibles en el repositorio de Figshare, en el enlace: https://doi.org/10.6084/m9.figshare.19122221.

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Este proyecto ha recibido financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (acuerdo de subvención n.º 759159). PL es una becaria Marie Curie financiada por el proyecto BITMAP bajo H2020 (n. 675332).

Consejo Europeo de Investigación en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (GA 759159) y H2020 Marie Skłodowska-Curie Actions (Grant No. 675332, BitMap, Innovative Training Networks).

Estos autores contribuyeron por igual: Pranav Lanka y Leonardo Bianchi.

Departamento de Física, Politecnico di Milano, 20133, Milán, Italia

Pranav Lanka, Andrea Farina y Antonio Pifferi

Departamento de Ingeniería Mecánica, Politecnico di Milano, 20156, Milán, Italia

Leonardo Bianchi, Martina De Landro y Paola Saccomandi

Instituto de Fotónica y Nanotecnologías, Consejo Nacional de Investigación, 20133, Milán, Italia

antonio pifferi

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PL, LB y MDL participaron en la realización de los experimentos, la interpretación de los resultados y la redacción del manuscrito. PL, AP y AF realizaron análisis de datos. AP y PS contribuyeron a la concepción y diseño del estudio, a la interpretación de los resultados ya la redacción y revisión del artículo. Todos los autores aprobaron la versión enviada del artículo.

Correspondencia a Paola Saccomandi.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Lanka, P., Bianchi, L., Farina, A. et al. Estimación de las propiedades ópticas del páncreas porcino en el rango de longitud de onda de 600 a 1100 nm para terapias basadas en luz. Informe científico 12, 14300 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18277-7

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Recibido: 28 enero 2022

Aceptado: 09 agosto 2022

Publicado: 22 agosto 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-18277-7

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